Асунапревир донецкие

Настоящая инструкция предназначена исключительно для медицинских работников.

РЕГИСТРАЦИОННЫЙ НОМЕР: ЛП
ТОРГОВОЕ Асунапревир донецкие НАЗВАНИЕ: Сунвепра тм
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ препарат софосбувир цена НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, отзывы тех кто прошол курс противовирусной терапии гепатит с полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный этилацетатом.

Асунапревир донецкие I

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого эффективное лечение надной медициной гепатита c цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное ledipasvir sofosbuvir средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса софосбувир отзывы специалистов сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, совальди купить в казахстане показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: sovaldi купить в египте ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, гепатит заболевание печени соответственно.

В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, гепатит с новости 2015 кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с даклатасвир Новосибирск активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. даклатасвир Пугачёв Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС даклатасвир в украине генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в даклатасвир ютуб 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к даклатасвир Днепропетровс Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными даклатасвир Житмир механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не даклатасвир Дзержинск достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, даклатасвир Ильке получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования софосбувир Курган касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой софосбувир Темников NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, софосбувир Северном пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии софосбувир Балакирево (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией софосбувир Лебедяни даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе софосбувир Мигулинской при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента софосбувир Самаре с ВГС с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в ледипасвир Осинники сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ледипасвир Салаир ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь. ледипасвир Заозёрск
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, ледипасвир недостатки проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, ледипасвир гост что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на ледипасвир Апорожье общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при ледипасвир Ломоносове приеме натощак оно составляло около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира ледипасвир Архангельске в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не ледипасвир Мелеузе зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента ледипасвир Алексеевской CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми ледипасвир Износках добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и ледипасвир Больших Березниках его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в ледипасвир Владивостоке мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без ледипасвир Самаре инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и асунапревир Катав-Ивановск Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что асунапревир Днепропеторвск клиренс креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов асунапревир Пикалёво без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Сmin асунапревира были асунапревир Почепе Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих асунапревир Лоухах показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие асунапревир Тацинском выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение асунапревир Новопавловске хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами асунапревир Бегичевском даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕѾЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения HЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

а -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными HЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были:

Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир +Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были:

Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований:

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

а -Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDSдля классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б - верхняя граница нормы.

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,сообщите об этом врачу.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции.

В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени.

Антидот к препарату Сунвепра отсутствует.

Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме.

Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp),но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений.

Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты СYP1A2, СYP2С9 или CYP2C19.

Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%.

При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности AЛT/ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев, активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов.

Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем.

Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не Асунапревир донецкие Асунапревир донецкие НАЗВАНИЕ: Сунвепра тм
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный Асунапревир донецкие этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих Асунапревир донецкие РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ Асунапревир донецкие протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, соответственно.

В Асунапревир донецкие экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, Асунапревир донецкие ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в Асунапревир донецкие протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Ѿекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте Асунапревир донецкие D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A Асунапревир донецкие комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у Асунапревир донецкие пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была Асунапревир донецкие снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 Асунапревир донецкие (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, Асунапревир донецкие связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с Асунапревир донецкие генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой Асунапревир донецкие концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь.
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови Асунапревир донецкие наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким Асунапревир донецкие содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при приеме натощак оно составляло Асунапревир донецкие около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Асунапревир донецкие Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм Асунапревир донецкие является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира Асунапревир донецкие здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир Асунапревир донецкие донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс Асунапревир донецкие креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Асунапревир донецкие Сmin асунапревира были Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического Асунапревир донецкие влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих Асунапревир донецкие комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими Асунапревир донецкие препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и препарат софосбувир цена НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, отзывы тех кто прошол курс противовирусной терапии гепатит с полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого эффективное лечение надной медициной гепатита c цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное ledipasvir sofosbuvir средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса софосбувир отзывы специалистов сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, совальди купить в казахстане показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: sovaldi купить в египте ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, гепатит заболевание печени соответственно.

В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, гепатит с новости 2015 кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с даклатасвир Новосибирск активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. даклатасвир Пугачёв Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС даклатасвир в украине генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в даклатасвир ютуб 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к даклатасвир Днепропетровс Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными даклатасвир Житмир механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не даклатасвир Дзержинск достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, даклатасвир Ильке получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования софосбувир Курган касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой софосбувир Темников NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, софосбувир Северном пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии софосбувир Балакирево (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией софосбувир Лебедяни даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе софосбувир Мигулинской при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента софосбувир Самаре с ВГС с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в ледипасвир Осинники сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ледипасвир Салаир ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь. ледипасвир Заозёрск
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, ледипасвир недостатки проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, ледипасвир гост что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на ледипасвир Апорожье общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при ледипасвир Ломоносове приеме натощак оно составляло около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТѾ 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира ледипасвир Архангельске в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не ледипасвир Мелеузе зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента ледипасвир Алексеевской CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми ледипасвир Износках добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и ледипасвир Больших Березниках его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в ледипасвир Владивостоке мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без ледипасвир Самаре инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и асунапревир Катав-Ивановск Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что асунапревир Днепропеторвск клиренс креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов асунапревир Пикалёво без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Сmin асунапревира были асунапревир Почепе Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих асунапревир Лоухах показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие асунапревир Тацинском выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение асунапревир Новопавловске хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами асунапревир Бегичевском даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕѾЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения HЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

а -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными HЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были:

Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир +Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были:

Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований:

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

а -Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDSдля классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б - верхняя граница нормы.

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,сообщите об этом врачу.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции.

В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени.

Антидот к препарату Сунвепра отсутствует.

Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме.

Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp),но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений.

Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты СYP1A2, СYP2С9 или CYP2C19.

Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%.

При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности AЛT/ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев, активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов.

Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем.

Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не Асунапревир донецкие Асунапревир донецкие НАЗВАНИЕ: Сунвепра тм
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный Асунапревир донецкие этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих Асунапревир донецкие РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ Асунапревир донецкие протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, соответственно.

В Асунапревир донецкие экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, Асунапревир донецкие ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в Асунапревир донецкие протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте Асунапревир донецкие D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A Асунапревир донецкие комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у Асунапревир донецкие пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была Асунапревир донецкие снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 Асунапревир донецкие (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, Асунапревир донецкие связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с Асунапревир донецкие генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой Асунапревир донецкие концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь.
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови Асунапревир донецкие наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким Асунапревир донецкие содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при приеме натощак оно составляло Асунапревир донецкие около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Асунапревир донецкие Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм Асунапревир донецкие является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира Асунапревир донецкие здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир Асунапревир донецкие донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс Асунапревир донецкие креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Асунапревир донецкие Сmin асунапревира были Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического Асунапревир донецкие влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих Асунапревир донецкие комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, отзывы тех кто прошол курс противовирусной терапии гепатит с полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого эффективное лечение надной медициной гепатита c цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное ledipasvir sofosbuvir средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса софосбувир отзывы специалистов сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, совальди купить в казахстане показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: sovaldi купить в египте ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, гепатит заболевание печени соответственно.

В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, гепатит с новости 2015 кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с даклатасвир Новосибирск активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. даклатасвир Пугачёв Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС даклатасвир в украине генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в даклатасвир ютуб 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к даклатасвир Днепропетровс Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными даклатасвир Житмир механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не даклатасвир Дзержинск достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, даклатасвир Ильке получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования софосбувир Курган касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой софосбувир Темников NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, софосбувир Северном пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии софосбувир Балакирево (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией софосбувир Лебедяни даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе софосбувир Мигулинской при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента софосбувир Самаре с ВГС с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в ледипасвир Осинники сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ледипасвир Салаир ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь. ледипасвир Заозёрск
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, ледипасвир недостатки проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, ледипасвир гост что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на ледипасвир Апорожье общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при ледипасвир Ломоносове приеме натощак оно составляло около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира ледипасвир Архангельске в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не ледипасвир Мелеузе зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента ледипасвир Алексеевской CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми ледипасвир Износках добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и ледипасвир Больших Березниках его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в ледипасвир Владивостоке мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без ледипасвир Самаре инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и асунапревир Катав-Ивановск Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что асунапревир Днепропеторвск клиренс креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов асунапревир Пикалёво без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Сmin асунапревира были асунапревир Почепе Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих асунапревир Лоухах показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие асунапревир Тацинском выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение асунапревир Новопавловске хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами асунапревир Бегичевском даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕѾЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения HЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

а -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными HЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были:

Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир +Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были:

Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований:

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

а -Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDSдля классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б - верхняя граница нормы.

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,сообщите об этом врачу.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции.

В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени.

Антидот к препарату Сунвепра отсутствует.

Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме.

Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp),но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений.

Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты СYP1A2, СYP2С9 или CYP2C19.

Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%.

При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности AЛT/ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев, активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов.

Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем.

Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не Асунапревир донецкие Асунапревир донецкие НАЗВАНИЕ: Сунвепра тм
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный Асунапревир донецкие этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих Асунапревир донецкие РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ Асунапревир донецкие протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, соответственно.

В Асунапревир донецкие экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, Асунапревир донецкие ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в Асунапревир донецкие протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Ѿекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте Асунапревир донецкие D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A Асунапревир донецкие комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у Асунапревир донецкие пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была Асунапревир донецкие снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 Асунапревир донецкие (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, Асунапревир донецкие связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с Асунапревир донецкие генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой Асунапревир донецкие концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь.
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови Асунапревир донецкие наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким Асунапревир донецкие содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при приеме натощак оно составляло Асунапревир донецкие около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Асунапревир донецкие Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм Асунапревир донецкие является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира Асунапревир донецкие здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир Асунапревир донецкие донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс Асунапревир донецкие креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Асунапревир донецкие Сmin асунапревира были Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического Асунапревир донецкие влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих Асунапревир донецкие комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими Асунапревир донецкие препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и препарат софосбувир цена НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, отзывы тех кто прошол курс противовирусной терапии гепатит с полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого эффективное лечение надной медициной гепатита c цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное ledipasvir sofosbuvir средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса софосбувир отзывы специалистов сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, совальди купить в казахстане показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: sovaldi купить в египте ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, гепатит заболевание печени соответственно.

В экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, гепатит с новости 2015 кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, ингибиторами, взаимодействующими с даклатасвир Новосибирск активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. даклатасвир Пугачёв Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС даклатасвир в украине генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в даклатасвир ютуб 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к даклатасвир Днепропетровс Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными даклатасвир Житмир механизмами действия, например, ингибиторами NS5A комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не даклатасвир Дзержинск достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у пациентов, даклатасвир Ильке получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования софосбувир Курган касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой софосбувир Темников NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, софосбувир Северном пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии софосбувир Балакирево (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией софосбувир Лебедяни даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе софосбувир Мигулинской при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента софосбувир Самаре с ВГС с генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в ледипасвир Осинники сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ледипасвир Салаир ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь. ледипасвир Заозёрск
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, ледипасвир недостатки проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, ледипасвир гост что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на ледипасвир Апорожье общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при ледипасвир Ломоносове приеме натощак оно составляло около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира ледипасвир Архангельске в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Связь с белками плазмы не ледипасвир Мелеузе зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента ледипасвир Алексеевской CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми ледипасвир Износках добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и ледипасвир Больших Березниках его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в ледипасвир Владивостоке мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без ледипасвир Самаре инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и асунапревир Катав-Ивановск Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что асунапревир Днепропеторвск клиренс креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов асунапревир Пикалёво без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Сmin асунапревира были асунапревир Почепе Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих асунапревир Лоухах показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие асунапревир Тацинском выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение асунапревир Новопавловске хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами асунапревир Бегичевском даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕѾЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения HЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

а -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными HЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были:

Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир +Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были:

Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований:

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

а -Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDSдля классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б - верхняя граница нормы.

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,сообщите об этом врачу.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции.

В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени.

Антидот к препарату Сунвепра отсутствует.

Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме.

Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp),но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений.

Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты СYP1A2, СYP2С9 или CYP2C19.

Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%.

При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности AЛT/ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев, активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов.

Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем.

Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не Асунапревир донецкие Асунапревир донецкие НАЗВАНИЕ: Сунвепра тм
МЕЖДУНАРОДНОЕ НЕПАТЕНТОВАННОЕ НАИМЕНОВАНИЕ (МНН): Асунапревир (Asunaprevir)
ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА: капсулы мягкие

Каждая капсула содержит:

* - Состав чернил: этанол/этилацетат (SDA 35А спирт)**, пропиленгликоль, железа оксид черный, поливинилацетата фталат, вода очищенная, изопропиловый спирт, полиэтиленгликоль, аммония гидроксид.

** - этанол, денатурированный Асунапревир донецкие этилацетатом.

#i#

Мягкие желатиновые Асунапревир донецкие капсулы овальной формы, непрозрачные, от белого до светло- желтого цвета, с маркировкой «BMS» черного цвета на первой строке и маркировкой «711» черного цвета на второй строке (под «BMS»); содержимое капсул - светло-желтый прозрачный раствор.

Асунапревир представляет собой высокоспецифичное средство прямого действия против вируса гепатита С (ВГС) и не обладает выраженной активностью против прочих Асунапревир донецкие РНК и ДНК содержащих вирусов, включая вирус Асунапревир донецкие иммунодефицита человека (ВИЧ). Асунапревир является ингибитором комплекса сериновой протеазы белков NS3/4A ВГС. Ферментный комплекс белков NS3/4A является ответственным за процессинг полипротеина ВГС для получения зрелых вирусных белков, требуемых для репликации вируса.

На основании данных, полученных in vitro, показано, что асунапревир наиболее активен в отношении изоформ Асунапревир донецкие протеазных комплексов NS3/4A, представляющих генотип 1 ВГС (ИК50 Асунапревир донецкие [концентрация, при которой достигается 50 % ингибирование] для 1a составляет 0,7-1,8 нМ; для 1b: ИК50=0,3 нМ) и демонстрирует пониженную активность в отношении изоформ характерных для генотипа 2 (2a: ИК50=15 нМ;
2b: ИК50=78 нМ) и 3 (3a: ИК50=320 нМ).

Активность в отношении изоформ генотипов 4a, 5a и 6a составляла 1,6, 1,7 и 0,9 нМ, соответственно.

В Асунапревир донецкие экспериментах по репликации ВГС в клетках асунапревир подавлял репликацию ВГС генотипов 1a, 1b Асунапревир донецкие и 2a при эффективных концентрациях (50 % снижение, ЭК50) 4, 1,2 и 230 нМ, соответственно. Против гибридных репликонов, кодирующих протеазный домен NS3, который соответствует генотипу 4a ВГС, ЭК50 составляла от 1,8 до 7,6 нМ.

Асунапревир демонстрировал аддитивное и/или синергическое взаимодействие с интерфероном альфа, даклатасвиром, Асунапревир донецкие ингибиторами, взаимодействующими с активным центром NS5B ВГС, или аллостерическими ингибиторами, взаимодействующими Асунапревир донецкие с участками I или II NS5B ВГС, и рибавирином в исследованиях с применением двух- или трехкомпонентной комбинации на клеточной модели репликации ВГС. Антагонизма в проявлении противовирусной активности не наблюдалось.

Устойчивость к асунапревиру в клеточной культуре оценивали путем введения возникших замен в Асунапревир донецкие протеазе NS3в основу соответствующего репликона. В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1а основные замены были выявлены в Асунапревир донецкие аминокислотах R155K, D168G и I170T.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к асунапревиру в 5-21 раз). В устойчивых к асунапревиру репликонах ВГС генотипа 1b основные замены были выявлены в аминокислоте Асунапревир донецкие D168A/G/H/V/Y.

Рекомбинантные репликоны, содержащие данные замены, подтвердили свою роль в устойчивости к асунапревиру (снижение чувствительности к Асунапревир донецкие асунапревиру в раз). Репликоны ВГС с заменами, обуславливающими устойчивость к асунапревиру, сохраняли чувствительность к интерферону альфа и рибавирину, а также другим противовирусным средствам прямого действия с различными механизмами действия, например, ингибиторами NS5A Асунапревир донецкие комплекса репликации и NS5B полимеразы ВГС.

Показано, что аминокислотные замены в NS3 в положенияхV36и T54,обнаруженные у пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и Асунапревир донецкие не достигших устойчивого вирусологического ответа (УВО), не оказывают влияния на противовирусную активность асунапревира и не влияют на успех терапии. Напротив, аминокислотные замены R155K, V36M + R155K и A156T/V, которые также были обнаружены у Асунапревир донецкие пациентов, получавших лечение телапревиром и боцепревиром и не достигших УВО, демонстрировали пониженную чувствительность к асунапревиру (снижение чувствительности в 6-55 раз) и другим ингибиторам протеазы Асунапревир донецкие NS3.

Были проведены исследования касательно связи между естественно встречающимися заменами аминокислот NS3 на исходном уровне (полиморфизмами) и исходом лечения. Эффективность терапии комбинацией даклатасвир+асунапревир была Асунапревир донецкие снижена у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b с заменой NS3-D168E на исходном уровне. Частота этой замены составляла 0,7 % (6 из 905 пациентов) и она исходно присутствовала у 2 % (3 из 138) пациентов, у которых Асунапревир донецкие наблюдалась неэффективность терапии.

Терапия комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин: из 379 пациентов с доступным исходным генотипированием NS3у 4 имелись замены в положении R155 Асунапревир донецкие (R155K/T) и/или D168 (D168E/N), связанные с устойчивостью к асунапревиру. Из 4 пациентов, у троих наблюдалась неэффективность терапии (все 3 были инфицированны ВГС генотипа 1а).

Возникшая в ходе лечения устойчивость у пациентов, не Асунапревир донецкие достигших УВО

Большая часть пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1b, проходивших лечение комбинацией даклатасвир и асунапревир, при неудаче лечения имели замены, Асунапревир донецкие связанные с устойчивостью к асунапревиру и даклатасвиру; замены NS5A-L31, NS5A-Y93H и NS3- D168 часто (79 %) наблюдались вместе.

Замены NS5A-Q30 и NS3-R155 наблюдались наиболее часто вместе при неэффективностью терапии комбинацией препаратов даклатасвир, пэгинтерферон Асунапревир донецкие альфа и рибавирин (61 %) у пациентов с хроническим гепатитом С с генотипом 1а, тогда как NS5A-L31I/M-Y93H и NS3-D168V наблюдались у единственного пациента с ВГС с Асунапревир донецкие генотипом 1b с неэффективностью терапии.

Фармакокинетические свойства асунапревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и пациентов с хроническим гепатитом С. После многократного перорального приема асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в комбинации с даклатасвиром среднее Асунапревир донецкие значение (коэфициент изменчивости, %) максимальной концентрации (Cmax ) асунапревира составляло 572 (75) нг/мл, площади под кривой Асунапревир донецкие концентрация-время от 0 до 12 ч (AUC0-12ч ) составляло 1887 (77) нг*ч/мл и минимальной концентрации (Cmin ) составляло 47,6 (105) нг/мл.

Всасывание и биодоступность:

Абсорбция быстрая. Cmax асунапревира наблюдается через 1-4 часа после приема внутрь.
AUC, Cmax. Cmin являются дозозависимыми, стабильная концентрация асунапревира в плазме крови Асунапревир донецкие наблюдается через 7 дней применения препарата при приеме внутрь 2 раза в сутки. Исследования in vitro, проведенные с человеческими клетками линии Cасо-2, показали, что асунапревир является субстратом для Р-гликопротеина(P-gp). Абсолютная биодоступность препарата составляет 9,3 %.

В исследованиях на здоровых добровольцах было Асунапревир донецкие установлено, что однократный прием асунапревира в дозе 100 мг вместе с приемом пищи с высоким Асунапревир донецкие содержанием жира (около
1000 Ккал с содержанием жиров около 50 %) увеличивал степень всасывания по отношению к состоянию натощак, но не имел клинически значимого влияния на общую биодоступность асунапревира, увеличивая Сmax и AUC на 34 % и 20 % соответственно. Время достижения максимальной концентрации Сmax ) асунапревира при приеме с Асунапревир донецкие пищей наблюдалось через 1,5 часа, тогда как при приеме натощак оно составляло Асунапревир донецкие около 2,5 часа.

Исследования in vitro, проведенные на клетках НЕК-293, показали, что асунапревир является субстратом переносчика системы печеночного захвата ОАТР 1В1 и 2В1. У лиц, получавших внутрь 100 мг асунапревира в мягких желатиновых капсулах с последующим внутривенным введением 100 мкг асунапревира, меченого радиоактивным углеродом С14 ([ 14 С]-асунапревир), Асунапревир донецкие объем распределения (Vss ) составляет 194 л. Асунапревир донецкие Связь с белками плазмы не зависит от дозы (изучаемый диапазон от 200 мг до 600 мг при приеме 2 раза в сутки) и составляет более, чем 99%.

Исследования in vitro показали, что асунапревир подвергается окислительному метаболизму в основном посредством изофермента CYP3A.

При том, что неизмененный асунапревир является основным веществом, находящимся в плазме крови после многократного Асунапревир донецкие приема препарата, метаболизм Асунапревир донецкие является основным путем выведения асунапревира. После перорального приема здоровыми добровольцами однократных доз[ 14 C]- асунапревира, 84% всей радиоактивности выводилось через кишечник (в основном в виде метаболитов, неизмененный асунапревир 7,5% дозы), и менее 1% выделялось почками (преимущественно в виде метаболитов). Как асунапревир, так и его метаболиты определялись в желчи человека.

После многократного приема Асунапревир донецкие асунапревира Асунапревир донецкие здоровыми добровольцами, период полувыведения асунапревира варьировал от 17 до 23 ч. У пациентов, которые принимали асунапревир в мягких капсулах 100 мг с последующим внутривенным введением 100 мкг [ 14 C]- асунапревира, общий клиренс составлял 49,5 л/ч.

Пациенты с нарушением функции почек:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС, страдающих заболеванием почек терминальной Асунапревир Асунапревир донецкие донецкие стадии (ЗПТС) и находящихся на диализе, после применения асунапревира в дозе 100 мг два раза в сутки в течение 7 дней. Среднее значение показателя AUC асунапревира было на 10% ниже и Сmax было на 29% выше у пациентов с ЗПТС по сравнению с лицами с нормальной функцией почек.

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с хроническим гепатитом С с легкой или средней степенью почечной недостаточности показал, что клиренс Асунапревир донецкие креатинина не Асунапревир донецкие влиял на фармакокинетические параметры асунапревира клинически значимым образом.

Пациенты с нарушением функции печени:

Фармакокинетические свойства асунапревира изучали у пациентов без инфекции ВГС с легкой (класс А), средней (класс В) и тяжелой (класс С) степенью нарушения функции печени (по шкале Чайлд-Пью) в сравнении с пациентами без нарушения функции печени. Значения Cmax. AUC и Асунапревир донецкие Сmin асунапревира были Асунапревир донецкие значительно повышены (в 5,0, 9,8 и 32,9 раз, соответственно) у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности и в 22,9, 32,1 и 76,5 раз, соответственно, у пациентов с тяжелым нарушением функции печени по сравнению со значениями этих показателей у здоровых добровольцев.

У пожилых пациентов наблюдалось изменение клиренса при пероральном применении асунапревира, однако клинического Асунапревир донецкие влияния этого изменения на эффективность препарата не Асунапревир донецкие выявлено.

Популяционный фармакокинетический анализ результатов клинических исследований выявил влияние пола на кажущийся объем распределения асунапревира, однако степень этого влияния не является клинически значимой.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Лечение хронического гепатита С у пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз) в следующих Асунапревир донецкие комбинациях асунапревира:

с препаратом даклатасвир для пациентов с вирусом Асунапревир донецкие гепатита С генотипа lb;

с препаратами даклатасвир, пэгинтерферон альфа и рибавирин для пациентов с вирусом гепатита С генотипа 1.

Поскольку препарат применяется в виде комбинированной схемы, комбинированную терапию Асунапревир донецкие следует применять с осторожностью при состояниях, описанных в инструкциях по применению каждого препарата, входящего в состав схемы (даклатасвир и/или пэгинтерферон альфа и рибавирин).

Совместное применение препарата Сунвепра с другими Асунапревир донецкие препаратами может привести к изменению концентрации как асунапревира, так и действующих веществ других препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

ПРИМЕНЕНИЕ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В ПЕРИОД ГРУДНОГО ВСКАРМЛИВАНИЯ:

Отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин. В исследованиях на животных с использованием доз, превышающих терапевтические
(в 472 раза у мышей, в 1,2 раза у кроликов), не выявлено репродуктивной токсичности препарата.

Применение комбинации Даклатасвир+асунапревир при беременности противопоказано. В период лечения данной комбинацией рекомендуется использовать адекватные методы контрацепции.

Неизвестно, проникает ли асунапревир в грудное молоко. Асунапревир проникал в грудное молоко в исследованиях на животных, поэтому при необходимости применения препарата Сунвепра в период лактации следует прекратить грудное вскармливание.

Применение рибавирина может вызывать пороки развития плода, внутриутробную смерть и аборты, поэтому следует соблюдать тщательную осторожность при применении схемы терапии, включающую рибавирин. Необходимо предотвращение наступления беременности как у самих пациенток, так и у женщин, чьи половые партнеры получают указанную терапию.

Терапия рибавирином не должна начинаться до тех пор, пока пациентки, способные к деторождению, и их половые партнеры мужского пола не будут использовать как минимум 2 эффективных метода контрацепции, что необходимо как на протяжении всей терапии, так и в течение не менее 6 месяцев после ее завершения.

В течение этого периода необходимо выполнять стандартные тесты на беременность. При использовании пероральных противозачаточных средств в качестве одного из способов предупреждения беременности рекомендуется использовать высокие дозы пероральных противозачаточных средств (содержащих не менее 30 мкг этинилэстрадиола в комбинации с норэтиндрона ацетатом/норэтиндроном).

Исследование интерферонов в опытах на животных ассоциировалось с абортивными эффектами, возможность развития которых у человека не может быть исключена. Поэтому при применении терапии как пациенткам, так и их партнерам следует применять адекватную контрацепцию.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Рекомендуемый режим дозирования:

Рекомендованная доза препарата Сунвепра составляет 100 мг два раза в сутки независимо от приема пищи. Препарат следует применять в сочетании с другими лекарственными препаратами (см. Таблицу 1), причем уже в начале терапии препараты асунапревир и даклатасвир всегда применяются одновременно. Рекомендации по дозам других лекарственных препаратов схемы даны в соответствующих инструкциях по медицинскому применению. Терапия рекомендуется как пациентам, ранее не получавшим лечение хронического гепатита С, так и пациентам с предшествующей неэффективностью терапии.

Таблица 1. Рекомендуемые схемы терапии препарата Сунвепра при использовании в дозе 100 мг два раза в сутки в составе комбинированной терапии

Изменение дозы и приостановка терапии:

После начала терапии изменение дозы асунапревира и даклатасвира не рекомендуется. Для изменения дозы других лекарственных препаратов схемы необходимо ознакомиться с соответствующими инструкциями по медицинскому применению.

Следует избегать прерывания лечения; однако в случае, если прерывание лечения любым препаратом схемы необходимо по причине возникших нежелательных реакций, применять препарат Сунвепра в виде монотерапии не следует.

Во время лечения необходимо проводить мониторинг вирусной нагрузки (количество РНК ВГС в крови пациента). Пациенты с неадекватным вирусологическим ответом в ходе лечения с низкой степенью вероятности достигнут устойчивого вирусологического ответа (УВО), также у этой группы есть вероятность развития резистентности.

Прекращение лечения рекомендуется у пациентов с вирусологическим прорывом - увеличение уровня РНК ВГС на более чем 1 log10 от предыдущего уровня.

В случае пропуска приема очередной дозы препарата Сунвепра на срок до 8 часов, пациенту следует принять препарат как можно скорее и далее придерживаться исходной схемы терапии. Если при пропуске дозы прошло более 8 часов от планируемого времени приема препарата, пациенту следует пропустить прием этой дозы, следующая доза препарата должна быть принята в соответствии с исходной схемой терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с почечной недостаточностью любой степени не требуется.

Пациенты с печеночной недостаточностью:

Изменения дозы у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по шкале Чайлд-Пью) не требуется. Терапия препаратом пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс В и С по шкале Чайлд-Пью) и декомпенсированным заболеванием печени противопоказана.

Препарат Сунвепра применяется только в составе схем комбинированной терапии. Следует ознакомиться с побочным действием лекарственных препаратов, входящих в схему лечения, до начала терапии. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР), связанные с применением даклатасвира, пэгинтерферона альфа и рибавирина, описаны в инструкциях по медицинскому применению данных препаратов.

Безопасность применения асунапревира оценивалась в 5-ти клинических исследованиях на пациентах с хроническим гепатитом С получавших 100 мг препарата Сунвепра 2 раза в день в комбинации с даклатасвиром и/или пэгинтерфероном альфа и рибавирином Данные по безопасности применения представлены ниже по режимам лечения.

Безопасность применения даклатасвира в комбинации с асунапревиром оценивалась в 4-х исследованиях со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными (частота 10% и выше) НЛР, наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир. были головная боль (15%) и повышенная утомляемость (12%). Большинство НЛР были слабыми и умеренными по тяжести.

У 6% пациентов были зарегистрированы серьезные нежелательные явления (СНЯ), 3% пациентов прекратили лечение по причине возникновения НЛР. При этом наиболее распространёнными нежелательными явлениями (НЯ), приводящими к прекращению лечения, были повышение активности аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансферазы (ACT).

В клиническом исследовании терапии препаратами Даклатасвир+Асунапревир во время первых 12 недель лечения частота сообщаемых HЛP была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо,
и пациентами, получавшими указанную терапию.

Нежелательные реакции, возникавшие у ≥5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир, представлены ниже. Частота возникновения HЛP приведена в соответствии со шкалой: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10).

Таблица 2. Нежелательные лекарственные реакции (НЛР)

а -нежелательные реакции, связь которых с применением препарата по крайней мере возможна. Объединенные данные по нескольким исследованиям.

Нежелательные реакции возникающие менее чем у 5% пациентов с хроническим гепатитом С при применении комбинации Даклатасвир+Асунапревир.

Асунапревир в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином:

Безопасность применения асунапревира в комбинации с даклатасвиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином оценивалась в клиническом исследовании HALLMARK QUAD со средней продолжительностью терапии 24 недели.

Наиболее распространенными HЛP (частота 15% и выше), наблюдаемыми в клинических исследованиях при использовании схемы терапии Даклатасвир + Асунапревир + Пэгинтерферон альфа + Рибавирин были:

Дополнительными побочными эффектами возникавшими у пациентов с хроническим гепатитом С при использовании схемы терапии Даклатасвир+Асунапревир +Пэгинтерферон альфа+Рибавирин были:

Большинство HЛP были слабыми и умеренными по тяжести. У 6% пациентов были зарегистрированы СНЯ. 5% пациентов прекратили лечение по причине НЯ, при этом наиболее распространенными НЯ, приводящими к прекращению лечения, были сыпь, недомогание, головокружение и нейтропения.

В клиническом исследовании терапии Даклатасвир+Асунапревир+Пэгинтерферон альфа+Рибавирин частота сообщаемых побочных реакций была аналогичной между пациентами, получавшими плацебо, и пациентами, получавшими указанную терапию, за исключением 2-х побочных реакций - астения и гриппоподобное состояние. Указанные НЛР были единственными, возникавшими с частотой минимум на 5 % выше, чем среди пациентов, получавших плацебо.

Результаты лабораторных исследований:

Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые среди пациентов с хроническим гепатитом С, получавших комбинированное лечение препаратом Сунвепра, представлены в таблице.

Таблица 3. Патологические отклонения лабораторных показателей от нормы 3-4 степени, наблюдаемые в клинических исследованиях

а -Результаты лабораторных исследований были классифицированы по системе DAIDSдля классификации тяжести нежелательных явлений у взрослых и детей, версии 1.0.

б - верхняя граница нормы.

Если любые из указанных в инструкции НЛР усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции,сообщите об этом врачу.

Симптомов передозировки не описано.

В клинических исследованиях фазы 1 при применении препарата у здоровых добровольцев в дозах до 300 мг асунапревира дважды в сутки в течение периода времени продолжительностью до 10 дней не отмечались непредвиденные побочные реакции.

В клинических исследованиях прием доз асунапревира, превышающих рекомендуемые, был связан с повышением активности ферментов печени.

Антидот к препарату Сунвепра отсутствует.

Лечение передозировки препаратом должно включать общие поддерживающие меры, в том числе мониторинг показателей жизненно важных функций и наблюдение клинического состояния пациента. Ввиду высокого связывания асунапревира с белками плазмы крови, проведение диализа при передозировке не рекомендуется.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ПРЕПАРАТАМИ

Ввиду того, что препарат Сунвепра применяется в составе комбинированных схем лечения, следует ознакомиться с возможными взаимодействиями с каждым из препаратов схемы.

В элиминации асунапревира участвует изофермент CYP3A. Поэтому умеренные и сильные индукторы изофермента CYP3A могут снижать концентрацию асунапревира в плазме, а умеренные и сильные ингибиторы изофермента CYP3A могут повышать концентрацию асунапревира в плазме.

Асунапревир является также субстратом транспортного Р-гликопротеина (P-gp),но совместного применения средств, влияющих только на свойства P-gp (без одновременного влияния на изофермент CYP3A), недостаточно для получения клинически значимого влияния на концентрацию асунапревира в плазме. ОАТР 1В1 и 2В1 участвуют в распределении асунапревира в печени, поэтому сильные ингибиторы ОАТР-опосредованного транспорта могут повышать концентрацию асунапревира в плазме и могут снизить терапевтический эффект.

Асунапревир является умеренным ингибитором изофермента CYP2D6, слабым ингибитором ОАТР 1В1/1В3/2В1 опосредованного транспорта и P-gp, и слабым индуктором изофермента CYP3A.

Следует проявлять осторожность при применении препарата Сунвепра с субстратами этих изоферментов или транспортных механизмов с тщательным клиническим мониторингом как желаемых терапевтических эффектов, так и нежелательных явлений.

Асунапревир in vitro не подавлял изоферменты СYP1A2, СYP2С9 или CYP2C19.

Препараты применение которых совместно с асунапревиром противопоказано, перечислены в таблице 4 (см. также раздел «Противопоказания»).

Таблица 4. Препараты, применение которых совместно с асунапревиром противопоказано

Терапия асунапревиром должна осуществляться только пациентам, для которых прием препарата оценивается как необходимость, под наблюдением врача, имеющего опыт работы лечения вирусных заболеваний печени.

В клинических исследованиях частота повышения активности аланинаминотрансферазы (AЛT) и аспартатаминотрансферазы (ACT) по крайней мере, в 5 раз по сравнению с верхним пределом нормы (ВПН) составляла от 3 до 4%, и частота повышения концентрации билирубина по крайней мере в 2,6 раза составляла 1%.

При применении комбинации асунапревир+даклатасвир повышение активности AЛT/ACT имело тенденцию развиваться в течение первых 13 недель лечения (диапазон: от 4 до 24 недели), далее, в большинстве случаев, активность печеночных ферментов возвращалась к норме, несмотря на продолжение приема препаратов.

Данные повышения активности печеночных ферментов были обратимы и у пациентов, досрочно прекративших лечение. Из 19 пациентов, прекративших терапию исследования из-за повышения активности трансаминаз, у 16 пациентов отмечено достижение УВО.

Необходимо мониторировать активность ферментов печени во время терапии препаратом. Оценка показателей функции печени должна проводиться, по крайней мере, один раз в 2 недели в первые 12 недель лечения, и каждые 4 недели в последующем.

Если наблюдается ухудшение функции печени, то оценку показателей функции печени следует проводить чаще с принятием соответствующих мер, вплоть до прекращения лечения. При повышении активности печеночных ферментов в 10 и более раз по сравнению с верхней границей нормы, лечение должно быть немедленно прекращено и не возобновляться.

У пациентов с хроническим гепатитом С и компенсированным циррозом печени (класс А) различий в безопасности и эффективности с пациентами без цирроза печени не наблюдалось.

Безопасность и эффективность комбинированной терапии препаратом Сунвепра у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени, с трансплантированной печенью и другими трансплантированными органами не установлена. Не изучалось применение препарата для лечения пациентов с хроническим гепатитом С с сопутствующей инфекцией вируса гепатита В или вируса иммунодефицита человека.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами:

Исследований возможного влияния применения препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводилось. Если у пациента появились НЯ, которые могут повлиять на способность к концентрации внимания, ему следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Капсулы мягкие 100 мг.

По 14 капсул в перфорированном блистере из ПВХ/Аклар® и фольги алюминиевой с бумажным покрытием с наружной стороны.

По 4 перфорированных блистера вместе с инструкцией по применению в картонной пачке.

При температуре не выше 25 °С в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять препарат по истечении срока годности, указанного на упаковке.



Опубликовал:Cokyqaj

Похожие новости:

Ледипасвир севастопоь
Софосбувир инте
Даклатасвир усмани
Асунапревир сухиничах
Даклатасвир крыму
Гепатит с лечение в москве бесплатно
Асунапревир сямже
Заражение крови гепатитом